Средние, непонятные дозы. Колонка в КомпьютерреOnline #93
Высокие дозы повреждающих факторов вредят – тут всё понятно. Малые очень часто оказывают стимулирующий эффект. А сложнее всего понять, как действуют средние дозы. Тут до сих пор много неясного.
{
"title": "Дмитро Шабанов",
"summary": "Хибкий ґрунт. Середні, незрозумілі дози",
"body": "
Хибкий ґрунт
Середні, незрозумілі дози
Робота для активіста
Колонка в КомпьютерреOnline #92
Колонка в КомпьютерреOnline #93
Колонка в КомпьютерреOnline #94
У цій колонці я хочу розповісти про одну цікаву для мене проблему факторіальної екології. Для зав'язки процитую фрагмент обговорення передостанньої колонки. У коментарях я згадав добре відомий факт: стимулюючу дію малих доз радіації. Очевидно, що найактивніший із учасників обговорення моїх колонок не міг цього пропустити. Він навіть прочитав статтю у \"Вікіпедії\", присвячену так званому гормезису - стимулюючій дії малих доз пошкоджуючих факторів. Цей проникливий читач копіює шматок тексту Вікіпедії і закінчує власним категоричним судженням.
\"На даний момент теорія радіаційного гормезису у людей не має достатньо значимих емпіричних підтверджень. На практиці зазвичай використовується лінійно-квадратична модель, яка заснована на припущенні, що будь-яка, навіть сама мала доза опромінення шкідлива\".
Так що єресь пишете, Шабанов Дмитро. Махрову єресь. Імхо\".
Уважаемого читача так розлютило, що я згадав стимулюючий ефект малих доз радіації, що він і в інших місцях не втомлюється приводити цей приклад як рідкісний абсурд. Цей приклад \"мережевої демократії\" здається мені досить характерним. Почитавший Вікіпедію людина готова винести вердикти по складним теоретическим питанням і ставити на місце кого завгодно (\"імхо\" в кінці мало що змінює). І справа тут не в академічному статусі, а хоча б просто в кількості душевних сил, витрачених на входження в проблему. У мене, до речі, закордонна публікація про стимулюючий ефект малих доз радіації вийшла ще в радянський час, коли я був студентом. Тим не менше повної впевненості в тому, що я знаю рішення такої складної проблеми, у мене немає…
Ітак, перше попередження, яке я повинен зробити, полягає в тому, що я описую гіпотезу, а не загальноприйняті погляди. Друге пов'язано з тим, що я навіть не являюсь автором цієї гіпотези. Вона належить керівнику моєї дипломної роботи Артуру Баранівському. Як керівника я в свій час вибрав лаборанта, який був на п'ять років мені старший і тільки-но закінчив університет. Вибрав, незважаючи на його своєрідний характер, за здатність до нетривіального мислення. І третє важливе попередження полягає в тому, що я викладу своє розуміння цих ідей – і не факт, що Артур з ним погодиться.
А чому я озвучу свою трактовку чужих ідей у неспеціалізованому, популярному тексті? Нормальний шлях наукової гіпотези повинен бути зовсім іншим: спочатку (при достатній підтримці фактами) вона повинна публікуватися в спеціалізованому журналі, а вже потім про неї можна розповідати широкій громадськості. На жаль, ми не довели перевірку наших припущень до кінця, і я розповім вам про недоделку. Мені здається, можна закинуть цю ідею у загальний доступ: вдруг комусь да пригодиться.
Я буду говорити про реакцію організмів на екологічні фактори і почну з того, що ці фактори діляться на дві принципово різні групи: ресурси і умови. Ресурси споживаються організмом і вичерпуються, умови не володіють таким властивістю.
Ще у 1840 р. німецький агрохімік Юстус Лібіх сформулював так званий закон мінімуму. Сучасною мовою його можна передати так: найбільше вплив на рост і розвиток чинить той ресурс, якого більш всього бракує. На жаль, той елементарний факт, що закон мінімуму Лібіха відноситься тільки до ресурсів, згадується лише у кількох посібниках з екології. Типова реакція організму на забезпечення ресурсом цілком проста: це крива з насиченням.
А як діють умови? Їх стосується узагальнення, висунуте у 1913 році американським екологом Віктором Шелфордом: правило толерантності. За правилом (або законом) толерантності Шелфорда, оптимальне для організму значення екологічного фактора лежить всередині діапазону толерантності, обмеженого крайніми значеннями, які може витримати організм. Звичайно, колоколообразну залежність, яка описує реакцію організму на умову, малюють симетричною, що зовсім не обов'язково; на малюнку вище я спеціально відступив від симетрії.
Автори Вікіпедії, які пишуть, що \"закон толерантності розширює закон мінімуму Лібіха\" або що \"будь-який фактор, який знаходиться в надлишку або бракує, обмежує рост і розвиток організмів і популяцій\", плутають ресурси і умови. Це поширена помилка. До речі, я не хочу обидіти Вікіпедію. Це добра отправна точка, щоб почати розбиратися в якійсь проблемі. Але глупо намагатися її використовувати як інстанцію для винесення остаточного вердикту в суперечці.
А чи не можуть ресурси обмежувати надлишком? Вот, уявіть собі, що рослина страждає від азотної недостатності, викликаної малим кільком солі азотної кислоти в ґрунті. Додамо селітру – отримаємо відчітливий благодарний відгук рослини і переконаємося, що її обмежував саме цей ресурс. А якщо додати селітри занадто багато, ґрунт засолиться і рослині стане важко отримувати воду з ґрунтового розчину. Буде це прикладом обмеження надлишком ресурсу? Ні. Засолення ґрунту не ресурс.
Тут можна прийняти одне з двох формальних рішень. Можна вважати, що один і той же фактор (зміст солі азотної кислоти) є ресурсом в одній області значень і умовою – в іншій. Але мені більше подобається інший варіант: вважати, що з одними і тими ж молекулами в ґрунті пов'язано два різних фактори. Перший – сполуки азоту (і солі азотної кислоти, і солі аммонію) як джерело мінерального харчування (ресурс), друге – солі (і азотної кислоти, і, наприклад, соляної) як джерело засолення ґрунту (умова).
Деякі умови обмежують розвиток як своїм надлишком, так і браком (температура, наприклад), деякі – тільки надлишком (засолення ґрунту, або, наприклад, токсичне діяння плутонію).
А тепер спробуємо розібратися, що відбувається по краях діапазону толерантності до умови (я \"збільшив\" одну таку точку на графіку). Значення фактора зростає, організмам стає все гірше. А що, потім – раз, і всі раптом померли? Очевидно, ні.
Незважаючи на поширені переконання, токсикологи не визначають смертельну (летальну) дозу ядів. Вони визначають півлетальну (ЛД50) – дозу, від якої в певний термін помре половина експериментальних організмів. При цьому потрібно чітко вказувати умови експерименту. Від такої-то дози яду жаби протягом, наприклад, 48 годин, помре 50 процентів мишей такої-то лінії. А що буде, якщо визначати ЛД50 протягом 72 годин або на більш чутливій лінії? Значення ЛД50 виявиться меншим (понятно, чому?).
На те, виживе конкретна особина або ні, впливає багато факторів; цей процес можна розглядати як стохастичний. Чем однорідніші особини, тим менше розкид, але все одно такого пункту, щоб до його досягнення всі були живі, а після – раптом померли, бути не може. Як відобразити це на графіку?
Показати як позитивне, так і негативне вплив фактору на організм. Якщо дія умови підвищує його продуктивність або ймовірність виживання, можна говорити про стимуляцію; якщо знижує – про інгібування. Вот давайте і побудуємо таку картинку, наприклад, для іонізуючого опромінення.
Іонізуюче опромінення (рентген, гамма-промені тощо) іонізує тканини. Прошиваючи клітину наскрізь, електромагнітний квант може віддавати енергію навколишнім йому молекулам. утворюються вільні радикали – уламки молекул, які володіють високою реакційною здатністю. Якщо цей процес відбувається активно, нормальні процеси в клітинах порушуються і розвивається радіаційна хвороба (пункт № 4 на малюнку). При фоновому, природному опроміненні його дія можна вважати нейтральною (пункт № 2).
Як би не розлютило це згаданого на початку колонки читача, стимулююча дія малих доз опромінення (пункт № 3) – добре показаний у багатьох експериментах феномен. Можна (і потрібно!) сперечатися про його механізми, але сумніватися в його існуванні вже не потрібно. Спостерігав його і я (зараз розповім, як).
І, нарешті, пункт №1. Наскільки мені відомо, при зниженні рівня іонізуючого опромінення суттєво нижче фону (це не легко забезпечити в експерименті – потрібна потужна радіаційна захист) поділ клітин виявляється ускладненим. Загалом, внутрішньоклітинна середа, в якій не виникають вільні радикали, - це щось настільки незвичайне, що організми не мали можливості (і приводу) до нього пристосуватися. Імовірно, для ініціації деяких етапів поділу потрібні радикали, які завжди є в середі, а якщо їх немає – виникають проблеми.
Яка крива проходить через нанесені нами на графік точки? Найпростішим буде наступне припущення.
Вот його-то ми і перевіряли, вивчаючи дію радіації в області середніх доз (я закінчив вступ і перехожу до суті нашої роботи, виконаної у 1989-1991 роках).
Декілька слів про постановку експерименту. Щоб оцінити ефект якогось впливу, потрібно аналізувати динаміку якогось числового показника. Найкраще, якщо вивчений процес буде лінійним, причому таким, щоб для досліджуваного організму його можна було оцінити як позитивний. Добрий варіант – рост. Але потрібно вибрати таку модель росту, в якій немає суттєвих перебудов, щоб розміри були його адекватною мірою…
Ми використовували рост регенерата хвостового плавника у риб (гамбузія). У риби акуратно відрізається половина хвостового плавника. У течение якогось часу відбувається утворення і реорганізація \"почки\", з якої росте регенерат, а потім починається період лінійного росту. Регулярно вимірюючи довжину регенерата, можна оцінити швидкість цього процесу – і вплив на нього різноманітних факторів.
Особлива проблема – однорідність експериментального матеріалу. Ми їхали на сброс тепкої води однієї з електростанцій, де в радянський час живе величезна кількість гамбузій – малих південноамериканських рибок, яких колись завозили для боротьби з комарами. Ловили гамбузію сачками і відбирали однакових за розміром здорових і бодрих дівчат. Випадково розподіляли по групах, різали хвости, опромінювали рентгеном і вимірювали швидкість регенерації.
Так ось, стимуляцію малими дозами ми реєстрували надійно. Гальмування великими – теж. А ось зі середніми дозами вийшло дивно – ми реєстрували то прискорення, то гальмування регенерації. У області середніх доз малі зміни умов експерименту приводили до того, що інгібування змінювалося на стимуляцію або навпаки. В кінцевому підсумку ми прийшли до висновку, що дозова залежність виглядає приблизно так.
Ми не можемо стверджувати, що в області середніх доз саме два максимуми і два мінімуми, але виходить, що для неї характерно саме чередування мінімумів і максимумів. Більше того, ми припустили, що такого роду картина характерна для більшості пошкоджуючих факторів.
Як її пояснити? Ефектом гормезису. Некий неблагоприятний сигнал активує захисну систему, перекриваючи дію сигналу з запасом. Наявність декількох піків – наслідок існування декількох захисних систем, які відрізняються за своєю потужністю. Відокремлений питання (якого я не встигну обговорити тут) – чим приходиться платити за включення таких систем.
Я опишу тільки одне з обставин, пов'язаних з описаною ідеєю. Після наших експериментів у мене з'явився фільтр, через який я сприймаю роботи, де так чи інакше розглядається вплив середніх доз пошкоджуючих факторів. Честні автори часто визнаються, що у них вийшла експериментальна \"бруд\". Якщо експериментальні групи були неоднорідними, в результаті дії середніх доз різко зростає дисперсія всередині них (одні особини потрапляють у зону \"+\", інші – у \"–\"). Там, де точки вишиковуються в аккуратну лінію, дані, імовірно, підредаговані або фальсифіковані.
Так, і пара слів щодо тієї цитати з Вікіпедії, яку приводив придирливий читач. У питаннях безпеки частини має сенс перестраховуватися. Коли непонятно, як діють середні дози радіації, цілком логічно трактувати їх як нежелані, шкідливі. Як спосіб розуміння суті процесів, викликаних радіацією, лінійна модель не відповідає нинішньому рівню знань. Зате як спосіб урахування потенційно небезпечних впливів (провали в \"–\" на графіку ніхто не скасовував!) вона виявляється цілком придатною.
А чим закінчилися наші експерименти? Ми підійшли до межі \"дозволеної\" здатності при тодішній постановці опиту. Для продовження роботи у нас не вистачило сил. Пройшло понад двадцять років. Періодично я згадую про ту роботу і мрію: ось би зібратися з силами і продовжити! Ось би отримати клональних головастих шляхом скрещування полуклонів зелених жаб і повернутися до старих ідей, використовуючи особливо однорідних експериментальних тварин…
"
}